春秋時，此地因“地產(chǎn)好瓜”得名瓜州。戰(zhàn)國時，月氏逐漸強(qiáng)大，吞并羌人，趕走烏孫，這里屬大月氏國。

秦漢之際，雄踞漠北的匈奴崛起，打敗月氏，占據(jù)敦煌。西漢武帝時，經(jīng)過反擊匈奴的戰(zhàn)爭，迫使匈奴“遠(yuǎn)循”，河西地區(qū)歸入漢朝版圖；元鼎六年（前111年）設(shè)置敦煌郡，意“敦，大也，煌，盛也”，為河西四郡之一。

張騫通西域的“鑿空”之行，開通了影響深遠(yuǎn)的絲綢之路。新莽時一度改稱敦德。東漢建立，復(fù)名敦煌郡。竇融率河西歸服。由于北匈奴控制了西域，敦煌郡既擔(dān)負(fù)著防御匈奴進(jìn)攻的重任。這一時期，敦煌經(jīng)濟(jì)發(fā)展、地位提高，中央主管西域事務(wù)的護(hù)西域副尉長駐敦煌，這里成為統(tǒng)轄西域的軍政中心。

魏文帝曹丕篡位以后，派兵消滅了河西的割據(jù)勢力，委派尹奉為敦煌太守。西晉時敦煌出現(xiàn)了索靖、索襲、宋纖、氾騰等一批名儒。前涼以這里地處大漠之中，而置沙州，后來成為西涼國都。

東晉前涼時將敦煌、晉昌、高昌三郡和西域都護(hù)、戊巳校尉、玉門大護(hù)軍三營合設(shè)沙州；前秦二年（366年）始開鑿莫高窟；隆安四年（400年）李暠建西涼國，初都敦煌。

北魏初（439年）置敦煌鎮(zhèn)，526年置瓜州，敦煌為治所。漢魏之際多戰(zhàn)亂，但敦煌經(jīng)濟(jì)日漸繁榮，中原文化傳播，佛教東漸，成為五涼文化中心。北周初置沙州，564年為鳴沙縣，屬敦煌郡，因鳴沙山得名。

隋朝初廢郡置瓜州，初期敦煌被游牧民族突厥及吐谷渾占據(jù)。隋煬帝即位后，出兵擊破吐谷渾，西突厥也被迫投降，重新控制敦煌，絲綢之路再度打通。大業(yè)三年（607年）復(fù)置敦煌郡，罷鳴沙縣復(fù)名敦煌縣。

唐朝武德二年（619年）置沙州，敦煌進(jìn)入興盛時期。建中二年（781年），為吐蕃占領(lǐng)，唐宣宗大中二年（848年），沙州人士張議潮募兵集眾起義，經(jīng)過血戰(zhàn)奪回敦煌城，使河西地區(qū)重歸唐王朝，大中五年（851年）唐廷在敦煌設(shè)置歸義軍，并任命張議潮為敦煌歸義軍節(jié)度使。

后梁末帝朱友貞乾化二年（914年）敦煌迎來一位新的統(tǒng)治者曹議金。他主張與近鄰修好并大力農(nóng)牧業(yè)，使敦煌恢復(fù)了一派繁華的景象，莫高窟的開始了一個以大洞窟開鑿為主的時代。

北宋景祐三年（1036年）敦煌為西夏占領(lǐng)，統(tǒng)治敦煌達(dá)191年。元滅西夏后，于至元十四年（1277年）復(fù)設(shè)沙州。1280年升為沙州路總管府，隸屬甘肅行中書省。明朝永樂三年（1405年）改為沙州衛(wèi)，后增設(shè)罕東左衛(wèi)。

嘉靖七年（1528年）因葉爾羌汗國攻擊，關(guān)閉嘉峪關(guān)，從此瓜州、沙州成為葉爾羌汗國領(lǐng)土。

清朝雍正元年（1723年）設(shè)沙州所，旋升為沙州衛(wèi)。雍正四年（1726年），從甘肅56州縣移民2400多戶到沙州屯墾。乾隆三十五年（1760年）改為敦煌縣。1949年9月28日敦煌為中國共產(chǎn)黨控制，10月7日成立敦煌縣人民政府，屬酒泉地區(qū)。

1986年被國務(wù)院列為國家歷史文化名城。1987年9月28日撤縣設(shè)敦煌市（縣級），隸屬于地級酒泉市。

敦煌位于古代中國通往西域、中亞和歐洲的交通要道——絲綢之路上，曾經(jīng)擁有繁榮的商貿(mào)活動。境內(nèi)有漢代所筑的兩座長城關(guān)隘玉門關(guān)和陽關(guān)，均為軍事要塞，是漢唐王朝和西域的分界點